生物制剂治疗类风湿关节炎的应用策略

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内科急危重症杂志2010年第16卷第6期

生物制剂治疗类风湿关节炎的应用策略

华中科技大学同济医学院附属同济医院凃巍胡绍先★,武汉430030

关键词生物制剂类风湿关节炎 中图分类号R593. 22

文献标识码A



类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA )是以 慢性侵蚀性关节炎为主要表现的系统性自身免疫 病。传统的非生物改善病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drug， DMARD)治疗 RA，存 在起效慢、部分患者的病情不能缓解和药物不良反 应等问题。生物制剂即生物DMARD，通过特异性 靶向拮抗RA发病机制中的炎性细胞因子和免疫细 胞，阻断疾病的进展，能够较快缓解病情，经过十余 年的临床应用展现明显疗效，改善了 RA患者的预 后。

RA患者出现下列情况时，可以考虑应用生物 制剂：①至少一种非生物DMARDs治疗3个月无 效或不耐受的RA患者；②初治的早期RA患者， 如有不良预后因素，例如病程早期有影像学证实的 关节破坏、高滴度（!倍正常值）的抗环瓜氨酸肽 抗体和/或类风湿因子、病情高度活动的患者。本文 就目前临床生物制剂治疗RA的情况作一介绍。

抑制炎性细胞因子的生物制剂

肿瘤坏死因子^(TNF-a)拮抗剂是用于治疗 RA时间最长且种类最多的一类生物制剂。目前临 床已经有5种TNF-a拮抗剂经美国食品药品管理 局批准，包括应用多年的英夫利昔单抗（infliximab) 、阿达木单抗(adalimumab)和依那西普（etan- ercept)，以及近年上市的戈利木单抗（golimumab) 和塞妥珠单抗（certolizumab pegol)。临床试验证 实1卜7]，TNF-a拮抗剂治疗RA能够改善患者的临 床表现，部分患者甚至临床缓解，并且能够抑制关节 炎的影像学进展。Premier研究显示，对早期中 到重度进展性RA患者联合阿达木单抗和甲氨蝶呤 (MTX)治疗1年后，达到ACR50和DAS28缓解的 患者分别为62%和43%，64%患者影像学无进展； 治疗2年后ACR50和DA S28分别为59 %和48%， 61 %患者无影像学进展；并且阿达木单抗联合 MTX的疗效优于单用阿达木单抗组或MTX组。 BeSt研究的最新结果显示，初始联合英夫

通信作者：胡绍先,E-mail:*****************.cn

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停用 所有药物，第6年这些患者在停药状态仍维持临床 缓解。GO"AFTER研究表明，曾经用其他TNF-a 拮抗剂不耐受或疗效不佳的活动性RA患者，在继 续稳定剂量传统DMARD、糖皮质激素和非甾体抗 炎药治疗的同时，停用其他TNF-a拮抗剂而给予戈 利木单抗治疗，能够减轻活动性RA患者的症状和 体征。

阿那白滞素(anakinra)是重组人IL- 1受体拮抗 剂，其竞争性的抑制IL- 1和IL- 1 I型受体相结合， 从而阻断IL-1的生物活性。IL-1具有广泛活性，通 过诱导蛋白多糖迅速衰减而降解软骨以及刺激骨吸 收。Mertens对2065例RA患者应用了阿那白滞 素，781例患者应用安慰剂，24周时ACR20、ACR50 和ACR70具有显著性差异;两组在停药、死亡、不 良事件和感染方面没有显著性差异。

Tocilizumab是人源IL-6单克隆抗体，美国食 品药品管理局于2010年批准tocilizumab上市治疗 RA。一项499例对一种或多种TNF-a拮抗剂效果 不佳的RA患者的对照研究表明，对于TNF-a拮抗 剂治疗效果不佳的患者应用tocilizumab治疗，可以 有效改善其症状和体征。

针对其他炎性细胞因子的特异性靶点研究得以 迅速发展，相关的细胞因子包括IL-15、IL-17、IL- 12 JL-23等，部分已经进入药物临床试验阶段。 B细胞抑制剂

利妥昔单抗（rituximab)是抗CD20的人鼠嵌合 性单克隆抗体，于2001年用于治疗RA。IMAGE 研究[10]将755例以MTX作为背景治疗药物的活动 性RA患者纳入临床观察52周，用修订Sharp评分 和ACR50进行评价，结果显示利妥昔单抗可延缓 http://www.cnki.net



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© 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 利昔单 抗和MTX治疗组的19% RA患者5年后可以


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关节破坏，并且安全性良好。2010年Cohen[ 报道 了

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2 Van der Kooij SM， le Cessie S， Goekoop^Ruiterman YP， et al. Clinical and radio logical efficacy of initial versus delayed treatment with infliximab plus methotrexate in patients with early rheumatoid

468例对TNF-a拮抗剂治疗效果不佳的RA患 者应用利妥昔单抗的大样本的安慰剂对照研究，以 MTX为背景药物，87%的利妥昔单抗组患者在第1 年内无关节破坏改变，并且疗效可维持到第2年。 T细胞抑制剂

选择性T细胞共刺激调节剂阿巴西普(abata- cept)于2006年被批准用于治疗RA。阿巴西普是 重组细胞毒T淋巴细胞相关抗原与免疫球蛋白 (CTLA4-Ig)的融合蛋白，可阻断T淋巴细胞的活 化。Westhovens等

112]

arthritis. Ann Rheum Dis，2009，68: 1153.

3 Smolen JS， Kay J， Doyle MK， et al. Golimumab in patients with

active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors ( GO" A FT ER study) : a multicentre，rair domised，double" blind，placebo- controlled， phase trial. Lair cet，2009，374: 210.

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5 Keystone E， Heijde D， Mason D Jr，et al. Certolizumab pegol

plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of afifty two" week， phase 丄丄multicenter， randomized， double" blind， placebo- con trolled， parallel grou p study. Arthritis Rheum，2008，58: 3319. 6 Fleischmann R， V encovsky J， van V ollenhoven RF， et al. Effr

cacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease modifying antirheumatic therapy: the F A ST 4WARD stud" y. Ann Rheum Dis，2009，68: 805.

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10 T ak PP， Rigby W,F，Rubbert- Roth A， et al. Inhibition of joint damage

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(2010 11-20 收稿）

以MTX为背景治疗药物，将 235例RA患者纳入

一项为期5年的临床观察，研 究认为阿巴西普长期用药安全性良好，并且可维持 较好的疗效。2005年Genovese等[

13]

的研究显示， 对TNF-a拮抗剂治疗

至少3个月效果不佳的RA 患者应用阿巴西普，半数以上患者疗效良好。

由此可见，生物制剂治疗对改善RA患者预后 具有重要意义，当一种TNF-a抑制剂治疗无效时， 可选用另一种TNF-a抑制剂或其他类别的生物 DMARD可能有效，目前尚不断言哪种生物制剂疗 效更佳或为首选。建议治疗RA时生物制剂与 MTX联合应用，当MTX有禁忌或二者联合疗效欠 佳，也可以选用其它传统DMARDs。

特别强调应用生物制剂的安全性问题，用药前 进行筛查和评估风险，下列情况是应用生物制剂的 禁忌证:各种活动性感染（如活动性结核病、病毒性 肝炎等)、心衰、恶性肿瘤、妊娠或哺乳妇女、既往脱 髓鞘综合征或多发性硬化症病史。用生物制剂过程 中，随着治疗时间延长，一些相关不良反应可能随之 显现，如感染、过敏反应、自身免疫反应和恶性肿瘤 等，应及时停药并采取相应治疗措施。

RA的发病机制复杂，其发病过程中还存在许 多作用靶点，破骨细胞生成抑制剂、凋亡调控药物、 TNF超家族受体拮抗剂等也正在进行相关研究。 早期积极、有效和规范化治疗是控制和缓解RA的 关键。

参考文献

1

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