克罗恩病的免疫及生物学治疗研究

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作者：张静 李虹义 郑力 罗敏 张曼辉【关键词】 克罗恩病 关键词：克罗恩病；免疫；生物学 克罗恩病（Crohn’s disease, CD），又称节段性结肠炎；肉芽肿性回肠炎或回肠结肠炎,是一种非特异性慢性透壁性炎症。虽然经过了广泛的病理生理学研究，克罗恩病的发病机制至今不明，对CD的治疗也集中于抗感染制剂、水杨酸制剂、皮质类固醇。然而这些治疗对许多病人仍难以起效。近来，随着人们对CD的病理生理学状况了解的加深，提出了新的免疫系统调节因子，从而也为CD提供了新的治疗工具，有许多有效的生物学治疗方法已经应用于CD的治疗中。 1免疫抑制剂及免疫调节剂 在CD的治疗中免疫调节药物的应用不断扩展。这类药物一般适用于对皮质激素依赖不能减量或不能继续应用皮质激素的病人。这类药物同皮质激素同样有增加机会性感染的危险。硫唑嘌呤（azathioprine）和巯嘌呤（mercaptopurine）：是目前应用最广泛的免疫抑制剂。这类药物确切的治疗机制还很不清楚，但可能包括抑制特殊的和存活时间长的T细胞亚群的生成，。临床研究显示，应用足够剂量的此类药物对治疗CD是有效的，且能逐渐减少皮质类固醇用量和使缓解时间延长［1］。甲氨蝶呤（methotrexate）：应用于激素依赖的急性CD的治疗和维持缓解。通常该药通过静点或皮下注射的方法应用1周，其疗效反应需几周的时间才能表现出来。该药的作用机制还不能确定。 2细胞因子治疗 IL-10：是一种Th2型细胞因子，可通过Th1型细胞抑制IL-2和IFN-g的产生并通过巨噬细胞减少IL-12的产生。在一项包括46例药物难治性CD病人的II期剂量反应的研究中发现，用重组的IL-10（rHuIL-10）0.5，1，5，10或25mg/kg静脉应用7d治疗有效。但Colombel JF等人［2］所做的另一项II期研究中发现， 62例先行回肠或回结肠切除术的病人，经rHuIL-10和安慰剂治疗后，其内镜下的缓解率无差别。近期的动物试验提示，用IL-10局部直肠给药与基因工程合成的lactococcus菌口服可导致结肠粘膜IL-10的高浓度和潜在的疗效增加［3］。将来该治疗方法会应用于CD病人中。IL-11：是一种通过增强上皮屏障和抑制致炎因子起作用的细胞因子。一项对148例未接受泼尼松治疗的CD病人的剂量反应IIb/III期试验研究显示，皮下注射rhIL-11 15mg/kg/周1次治疗组病人的缓解率明显高于安慰剂对照组，但rhIL-11 7.5mg/kg/周2次治疗组与安慰剂组比较缓解率无明显差别［4］。INF： IFN-a和IFN-b可以由病毒感染的细胞自然产生以诱导细胞抵制病毒感染。一项非对照性试验研究报道了CD病人对IFN-a-2a的反应率达到了50%，另有三个非对照性试验研究报道了CD病人对IFN-a-2b的反应率达到了33%～50%。GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）和G-CSF（粒细胞集落刺激因子）：20世纪末期的一项实验报道了应用非格司亭 （filgrastim，重组的人G-CSF或r-metHuG-CSF）对于促进CD病人周围型肛瘘的闭合是有益的。之后，Korzenik J等［5］进行的初步研究发现非格司亭 和沙莫司亭（sargramostim，重组的人GM-CSF或RhuGM-CSF）可能对于治疗慢性活动性和肛瘘形成的CD是有效的。[!--empirenews.page--] 3抗细胞因子治疗 3.1TNF抑制剂：Infliximab：是一种基因工程产生的IgG1鼠-人嵌和的单克隆抗体，包含大约75%的人类蛋白和25%的鼠蛋白。Infliximab的作用机制还不完全清楚，包括中和溶解的和跨膜的TNF、通过与补体结合分解产生TNF的细胞，抗体依赖的细胞毒作用及通过IgG1抗体 FC片段导致T淋巴细胞调亡。美国的医学工作者进行了大规模的临床试验显示infliximab的维持成分是安全的、耐受良好，且大多数病人成功撤除了类固醇类药物［6］。CDP571：是人工合成的、高亲和力，IG4，抗TNF-a单克隆抗体，包含大约95%的人类蛋白和5%的鼠蛋白。CDP571 可能的作用机制是通过IgG4抗体的Fc片段中和溶解的和跨膜的TNF。在Stack WA, Sandbron WJ和Feagan BG等人做的3个 安慰剂对照试验中，发现与安慰剂组相比较，CDP571 10mg/kg较20mg/kg治疗效果明显，在第24周维持治疗的患者的临床缓解率较明显但无统计学意义，对于患肛瘘的病人，CDP571治疗组的瘘管闭合率明显增高，应用CDP571的病人在10周内类固醇可逐渐减量到停止，且类固醇撤除后仍维持临床缓解的比率高［7，8］。nercept: 是基因工程合成的人类TNF受体p55单体。其作用机制还不为所知，但可能是中和可溶性的TNF。在Rutgeerts等人［9］


的剂量观察小样本随机研究中，有18%的病人接受Onercept 11.7mg/周和65%接受CDP571 50mg/周的病人获得临床缓解。CNI-1493：是一种小分子（鸟苷酰腙）。CNI-1493通过抑制p38和c-Jun-N末端激酶（JNK）MAP激酶信号途径引导的TNF基因的转录活性来阻制TNF基因的表达。Hmmes等人［10］报道了对10例活动性CD患者静脉给予CNI-1493治疗的剂量观察小样本随机研究，在2周内，9例可评估的患者中8例有临床反应，4例获得临床缓解。沙利度胺（Thalidomide）：因推定其具有通过抑制细胞间的传导通路阻制TNF产生的作用。两个小规模的初步试验已提示了其治疗的有效性。3.2活性巨噬细胞抑制剂：活性巨噬细胞在以肠道炎症为特征的CD中起着重要的作用，而且可分泌TNF-a、IL-12、和IL-18并表达Mac-1抗原，针对这些细胞因子和抗原的治疗可以成为CD的治疗方法之一。Hibi T等［11］的研究发现TNBS不能诱导IL-18-/-大鼠发生有意义的肠炎，给予中和性的抗IL-18抗体可使TNBS肠炎减轻。而且给予一种与皂甙毒素结合的抗巨噬细胞抗体（抗-Mac-1-皂甙）可导致黏膜炎症的显著减轻伴随巨噬细胞明显减少。Siegmund B等人［12］进行的动物模型研究中发现IL-18抗体能有效的减轻DSS诱导的小鼠肠炎的严重性。20世纪末期，一些动物肠炎模型的试验研究已经显示IL-12抗体能够抑制并治疗肠道炎症［13］。目前一个应用人类抗IL-12抗体的剂量研究二期临床实验正在进行中,该抗体在多个区域进行了基因修饰因此与活动性CD患者的IL-12有很高的亲和性［11］。3.3抗IFN-g抗体： Th1细胞产生的IFN-g增加是Th1/ Th2平衡向Th1免疫反应偏斜过程的一部分。在动物实验中，抗IFN-g抗体对于逆转由2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的肠炎不如抗IL-12抗体有效。目前一个应用抗IFN-g抗体治疗CD的二期研究正在进行中。 4抗病理性T淋巴细胞[!--empirenews.page--] CD4+T淋巴细胞在CD的发病中的起着重要的作用。在日本的一项研究中，评估了模仿鼠CD4V1位点的补体决定区3的构造和序列模拟合成的CD4在TNB肠炎中治疗性效果。据观察给予这种CD4的类似物治疗使得腹泻和急性消耗性疾病得到了显著的改善，且死亡率降低。对人工合成的鼠CD4的类似物通过抗-CD4抗体的不同作用机制在啮齿类动物模型中可以抑制炎症的现象，提示了人类的这种肽在CD4+的黏膜T淋巴细胞介导的CD肠道炎症中也同样是一种潜在的治疗工具。1998年的一项研究报道了1例重症CD病人在因其他原因行同种基因骨髓移植后CD获得延长缓解，可能是非致病性T淋巴细胞重组的结果。31对CD病人的骨髓移植治疗的初期试验已经开始在美国进行［11］。 抗-CD4抗体：包括cM-T412、MAX.16H5、BF-5。cM-T412是基因工程合成的IgG1鼠-人融合单克隆抗-CD4抗体。20世纪末期进行的一项cM-T412小样本剂量研究报道12例CD病人中有9例CDAI得分有改善。20世纪初的几项研究发现3例CD患者对MAX.16H5 0.3mg/kg/d 共7d的治疗均有反应，循环CD4明显下降但持续时间很短。而另一项对12例重症CD病人应用BF-5治疗，结果4例病情获得改善，但没有发现CD4计数的明显降低。 5抗黏附分子 在CD病人的感染黏膜中，细胞间黏附分子1（ICAM-1）在淋巴细胞运输、

激活和上调方面起着关键的作用。在Yacyshyn BR等[1][2][3]下一页 人［14］的试验中，发现一种反义寡核苷酸与ICAM-1 mRNA结合并抑制ICAM-1的表达，在CD的治疗中显示出有希望的结果。另外，在肠道炎症中表达上调的ICAM-1，a4，整合素是淋巴细胞穿过血管内皮移出的重要介质。目前正在进行评估人类抗a4整合素和抗a4b7整合素抗体疗效的试验。Natalizumab：是一种通过将鼠的抗人a4整合素单克隆抗体的补体决定簇转移到人IgG4抗体框架中而成的重组的人化IgG4单克隆抗体。在Goden FH等人［15］研究发现治疗组病人的CDAI得分明显降低且临床缓解率明显增加。Ghosh S等人［16］研究对244例CD病人分别给予3mg/kg、2个3mg/kg间隔4周、2个6mg/kg间隔4周的natalizumab及安慰剂，结果第6周的临床缓解率分别为29%、46%、31%和27%。其中第2组与安慰剂组相比有统计学意义。ISIS2302（反义ICAM-1）：是一种与人类ICAM-1的3’非转录区的序列杂交的20个磷酸巯基微脱氧核苷酸。Yacyshyn BR等人［14］进行的IIa期安慰剂对照的剂量研究报道，Isis2302对治疗患有中到重度（除外应用皮质类固醇治疗的病人）CD的病人有短期


疗效。但两个后续的安慰剂对照的剂量研究却没有得出类似的结论［17，18］。 6其他 生长激素：Slonim AE等人［19］进行的一项安慰剂对照研究中发现，对活动性CD患者给予重组的人类生长激素治疗可以减轻平均活动指数。其可能是通过增加氨基酸的摄取和蛋白质的合成来促进溃疡的愈合。抗-NF-kB反义寡核苷酸：目前较多的关注投向了使用p38拮抗剂和作用于转录核因子-kB的药物来阻断激活淋巴细胞核巨噬细胞的细胞间信号传导途径。在20世纪中期的研究发现对NF-kB 的p65亚单位局部给药治疗TNB（三硝基苯磺酸）诱导的肠炎核IL-10缺陷大鼠肠炎进行了研究，并显示了治疗效果。已经有少数病人接受了一种p38-阻断小分子的治疗并显示有效。但大多数这类药物还处于较早阶段的发展中，而且其总体的安全性还需要进一步确定。虽然上述免疫和生物治疗中有一些还需要进一步的研究,但是这些方法对于不久的将来从以细胞为基础和以基因为基础方面治疗CD提供了新的见解。对于发展新的治疗策略的挑战，不仅在于验证新型的药物，而且需要在生物学水平上提高临床治疗终点的精确度和明确治疗效果。而且希望可以通过回顾治疗CD成功和失败的这些免疫学方法，对明确CD的发病机理有所帮助。

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